ADN recombinante artificial en el Sindrome de Down
Centíficos de la Universidad de Massachusetts han sido los primeros en demostrar que la inactivación natural del cromosoma X puede ser ‘desviada’ para neutralizar la trisomía del cromosoma 21.
Este descubrimiento, publicado esta semana en la revista Naturey recogido por SNIC, proporciona la primera evidencia de que el defecto genético subyacente responsable del síndrome de Down puede ser suprimido en células en cultivo (in vitro).
Aprovechando la función de un gen del ARN llamado XIST, que normalmente se encarga de ‘apagar’ uno de los dos cromosomas X que se encuentran en los mamíferos hembras –haciendo la expresión de los genes ligados a X similar a la de los machos, que tienen solo un cromosoma X–, los autores han demostrado que la copia extra del cromosoma 21 puede ser silenciada en el laboratorio utilizando células madre derivadas del paciente.
Lawrence y su equipo trabajaron con células madre pluripotentes inducidas derivadas de células de fibroblastos donadas por un paciente con síndrome de Down, ya que las células madre tienen la capacidad especial de formar diferentes tipos de células del cuerpo.
Además, el ARN del gen XIST insertado reprime los genes eficazmente en todo el cromosoma extra, volviendo los niveles de expresión a estándares casi normales y silenciando efectivamente el cromosoma.
Esto pone de relieve el potencial de este nuevo modelo experimental para estudiar a continuación modelos de ratones con síndrome de Down", afirma Lawrence. "Ahora tenemos una herramienta poderosa para la identificación y el estudio de las patologías celulares debido a la sobreexpresión del cromosoma.
Probaron el concepto de que el
desequilibrio genético en un cromosoma adicional se puede corregir de facto
mediante la manipulación de un solo gen, el XIST (el gen de inactivación de X).
Usando la edición del genoma con nucleasas de dedos de zinc, insertamos un gran
transgen XIST inducible en el locus DYRK1A en el cromosoma 21, en las células
madre pluripotentes con síndrome de Down. El ARN no codificante de XIST cubre
el cromosoma 21 y desencadena modificaciones estables de la heterocromatina, el
silenciamiento transcripcional de todo el cromosoma y la metilación del ADN para
formar un "cuerpo de Barr 21 del cromosoma". Esto proporciona un
modelo para estudiar la inactivación de los cromosomas humanos y crea un
sistema para investigar los cambios en la expresión genómica y las patologías
celulares de la trisomía 21, libre de ruido genético y epigenético. En
particular, los déficits en la proliferación y la formación de la roseta neural
se revierten rápidamente al silenciar un cromosoma 21. El silenciamiento
exitoso de la trisomía in vitro también supera el primer primer paso hacia el
posible desarrollo de la "terapia cromosómica".
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a, Concepto para traducir la compensación de dosis a trisomía 21.
b, construcción XIST (19 kb): dos brazos homólogos y cADN XIST de 14 kb con promotor pTRE3G inducible |
Video: Explicación de la inactivación del Cromosoma X
Bibliografía:
Jiang, J., Jing, Y., Cost, G. J., Chiang, J.-C.,
Kolpa, H. J., Cotton, A. M., … Lawrence, J. B. (2013). Translating dosage
compensation to trisomy 21. Nature, 500(7462), 296–300. doi:10.1038/nature12394
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