Pruebas de Diagnostico del Síndrome de Down

Pruebas de Diagnostico del Síndrome de Down

- Diagnóstico pre-implantación

• Es un procedimiento particularmente indicado en aquellas parejas portadoras de rearreglos cromosómicos que condicionan un mayor riesgo de hijos con alteraciones fenotípicas que la población general, pacientes con edad materna mayor de 35 años e infertilidad o antecedentes de abortos recurrentes o de productos de la concepción con recurrencia de aneuploidías, que desean evitar el enfrentarse a una pérdida gestacional por dichas condiciones.
• El estudio se realiza en uno o dos blastómeros en la etapa de 8 células (3er día después de la concepción) mediante la técnica de FISH (Fluorescencia in situ con hibridación). 

 -Diagnóstico prenatal 

Los estudios de diagnóstico prenatal que se realizan en la actualidad para la detección de SD son tamiz bioquímico, ultrasonido y análisis cromosómico de células fetales. Estos estudios se realizan tanto en el primer como en el segundo trimestre del embarazo.

1.-Diagnóstico prenatal no invasivo. Primer trimestre 

a.- Marcadores bioquímicos de primer trimestre

La cuantificación en sangre materna de la proteína plasmática asociada al embarazo (PAPP-A) y la subunidad beta de gonadotropina coriónica (ß hCG) entre la semana 11 y 13 de la gestación aunada a la medición de la TN permiten estimar el riesgo de síndrome de down con una tasa de detección cercana al 85%, cuando se combina con la prueba bioquímica. 

b.- Ultrasonido

Ultrasonido 11-14 semanas de gestación (SDG). La confirmación de la edad del embarazo por ultrasonido es el primer paso en la evaluación prenatal, especialmente paralelo o posterior a la indicación y análisis del triple marcador. La morfometría y morfología fetal se inicia desde el primer trimestre) entre 11 y 14 SDG, se usa como tamiz y detecta hasta el 2.6% de las anomalías congénitas, donde se toma especialmente el parámetro de translucencia nucal (TN) mayor o igual a 3 mm. Con este parámetro se evidencia cromosomopatía especialmente trisomía 21 identificando hasta 77% (0.88%) con un falso positivo de 6% (0.1-9.9%), la translucencia nucal se visualiza precisamente como una zona translúcida en la nuca del feto y debe tener ciertas medidas y características de acuerdo a la edad gestacional, para considerarla normal o anormal. Se estima que el mejor método para obtener resultados confiables es la percentil arriba de 95, para la longitud cráneo – caudal fetal según tablas de referencia ya publicadas. Existen otros marcadores ultrasonográficos del primer trimestre utilizados en la prueba de tamiz de síndrome Down, como es el acortamiento o ausencia de hueso nasal. Para esta prueba se ha descrito un valor predictivo positivo de 69 % con 2.8 % de falsos positivos. 

2.- Diagnóstico prenatal no invasivo. Segundo trimestre

Tamiz bioquímico prenatal en suero materno durante el segundo trimestre triple o cuádruple marcador en suero materno. Se utiliza para la búsqueda de alteraciones fetales en especial para definir o modificar riesgo de aneuploidias. Es conveniente emplear el cuádruple marcador, ya que al incorporar una cuarta determinación bioquímica permite elevar la tasa de detección de 76% a 84% para una tasa de falsos positivos del 5%
Los marcadores empleados son:

1. 1.Alfafetoproteina (AFP) 
2. 2.Gonadotrofina coriónica humana (hCG) 
3. 3.Estriol no conjugado (uE3). 
4. 4.Inhibina A dimérica 

Estos marcadores son cuantificados en suero materno entre las semanas 15 y 20 de la gestación, en forma ideal la semana 16 y su análisis estima el riesgo para un feto que presente: trisomía 21 (síndrome Down), trisomía 18 (síndrome de Edwards).

- Diagnóstico prenatal invasivo 

• Indicaciones para el estudio 
• Edad materna >35-38 años
• Angustia materna
• Hijo previo con cromosomopatía
• Dos o más abortos sin explicación
• Padres portadores de translocación balanceada
• Hijo previo con defectos congénitos y cariotipo desconocido
• Ultrasonido anormal
• Marcadores bioquímicos en suero materno alterados y riesgo aumentado para aneuploidia

- Diagnóstico prenatal invasivo. Primer trimestre

Biopsia de vellosidades coriales 11-13 sem. (BVC). Es un método invasivo de diagnóstico prenatal, donde se obtiene por aspiración vía transabdominal, un fragmento de tejido placentario para estudio citogenético directo y el cultivo de células trofoblásticas, permite obtener la información del número cromosómico y detectar aneuploidias en especial trisomía 21. La prueba al ser invasiva tiene el 2% de riesgo de perder el embarazo dependiendo de la edad gestacional y la destreza y experiencia del médico que aplica el procedimiento.

En este estudio se debe tener en cuenta la posibilidad de encontrar dos o más líneas celulares normales o anormales y representa un problema diagnóstico por la posibilidad de una alteración cromosómica limitada a tejido placentario, en este caso se sugiere realizar un procedimiento de segundo trimestre como amniocentésis o cordocentésis para confirmar o descartar el mosaico.

- Diagnóstico prenatal invasivo. Segundo trimestre 

Amniocentesis (16-18 sem.) 

La amniocentesis transabdominal del segundo trimestre es la herramienta de diagnóstico prenatal invasiva más solicitada para estudios citogenéticos y genéticos a través del cultivo de amniocitos obtenidos del líquido, que representan a células de toda la economía somática del feto.

El estudio citogenético tradicional también conocido como cariotipo, se realiza a partir de células que provienen de líquido amniótico (tejidos fetales y membranas), cordón umbilical o fluidos fetales (higroma quístico, orina fetal, líquido de ascitis o pleural). Las células obtenidas se procesan mediante las técnicas convencionales y aproximadamente en 7 a 8 días se obtienen cromosomas que son analizados mediante sistemas de análisis de imágenes acoplados a cámaras digitales y al microscopio, en los cuales es posible realizar un análisis más exhaustivo.

En el caso del análisis cromosómico de células del líquido amniótico, la edad gestacional óptima para su análisis es entre las 16 y 18 semanas, no sólo porque las capas de la membrana amniótica están completamente fusionadas y existe menor posibilidad de desprendimiento sino porque la disponibilidad de células en el líquido amniótico es mayor y permite obtener un crecimiento adecuado de las células y obtención de cromosomas en menor tiempo.

Cariotipo de un Síndrome de Down

Bibliografía:

Alldred, S. K., Takwoingi, Y., Guo, B., Pennant, M., Deeks, J. J., Neilson, J. P., & Alfirevic, Z. (2015). First trimester serum tests for Down’s syndrome screening. Cochrane Database of Systematic 

Disponible en:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26617074

Liu, Y., Ye, X., Zhang, N., Zhang, B., Guo, C., Huang, W., … Jing, C. (2015). Diagnostic value of ultrasonographic combining biochemical markers for Down syndrome screening in first trimester: a meta-analysis. Prenatal Diagnosis, 35

Disponible en:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26014106

Cuadro Clínico del Síndrome de Down

Cuadro clínico del Síndrome de Down

Cuadro clínico general

Aunque algunas características de los pacientes con síndrome de Down son muy constantes, existe gran variabilidad fenotípica. Pero principalmente se caracteriza por presentar retraso intelectual y del desarrollo con hipotonía muscular y alteraciones endocrinas, digestivas y cardiopatías.

- También presenta:

Braquicefalia: cabeza un poco más corta de lo normal, es decir, más ancha en sus lados y más plana en la región frontal y de la nuca, lo que produce rostros más planos y rectos. 

Hipotonía muscular (tonalidad débil en los músculos). 

Rostro: 

• La nariz es un poco respingona, con sus orificios nasales dirigidos ligeramente hacia arriba y la raíz nasal hundida.
• La boca es relativamente pequeña con presencia de paladar arqueado, profundo, estrecho y los rebordes alveolares acortados y aplanados en su cara interna.
• Lengua protruyente (desplazada hacia delante), no necesariamente grande, pero debido a la hipotonía y la boca pequeña tiene tendencia a salir hacia afuera.
• Las orejas suelen ser de menor tamaño, ubicándose un poco bajas y con un hélix (borde exterior) profusamente enrollado. 
• Los ojos suelen estar inclinados hacia arriba y la esquina interna puede tener un pliegue redondeado de piel (pliegue epicántico) en lugar de terminar en punta. 

El cuello es normalmente corto y ancho, con excesiva piel en la nuca, mientras que el tronco suele carecer de la típica curvatura lumbar, dotándole de un aspecto más recto. Atendiendo al tamaño del tronco, las extremidades son algo cortas y, a su vez, las manos son también cortas y anchas (al igual que los dedos), y suelen tener un único pliegue palmar. Es frecuente que el primer y segundo dedos de los pies estén excesivamente separados. 

El retardo en el crecimiento es típico. Aunque si bien la mayoría de las personas con trisomía 21 suelen ser de baja estatura, ésta se encuentra dentro del promedio. 

Las mujeres con síndrome de Down presentan mayores índices de infertilidad, pero no son necesariamente estériles, mientras que los varones sí lo suelen ser. 

La estructura cerebral y nerviosa característica influyen sobre el aprendizaje y la conducta, produciendo una discapacidad intelectual entre leve y moderada en las personas con síndrome de Down. 

Patologías Asociadas mas frecuentes

Bibliografía:

http://www.sld.cu/galerias/pdf/sitios/rehabilitacion-arte/sindrome_de_down.historia_-_pintura_doc.pdf

https://www.pediatriaintegral.es/wp-content/uploads/2014/xviii08/04/539-549.pdf

http://www.scielo.org.mx/pdf/apm/v37n5/2395-8235-apm-37-05-00289.pdf

Antonarakis, S. E. (2016). Down syndrome and the complexity of genome dosage imbalance. Nature Reviews Genetics, 18

Disponible en:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28386951

Ergaz-Shaltiel, Z., Engel, O., Erlichman, I., Naveh, Y., Schimmel, M. S., & Tenenbaum, A. (2017). Neonatal characteristics and perinatal complications in neonates with Down syndrome. American Journal of Medical Genetics Part A, 173(5), 1279–1286.

Disponible en:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28029161

                                Alteraciones en la Epigenómica del Síndrome de Down

Son cuatro los principales mecanismos epigenéticos capaces de alterar los estados de cromatina: la metilación del ADN, las modificaciones post-traslacionales de las histonas, el ensamblaje del núcleo nucleosómico, y la remodelación de la cromatina mediante microARNs (miARNs) y RNAs largos no codificantes (lncARNs).

Metilación aberrante del ADN. Algunos estudios indican que las personas con síndrome de Down muestran una metilación del ADN distinta a la de la población general. En primer lugar el gen de una metilasa (DNMT3L) se encuentra en el HSA21. Puesto que esta metilasa estimula la metilación en la cromatina, su sobreexpresión podría ocasionar patrones incrementados de metilación del ADN, influyendo por tanto negativamente sobre la actividad cognitiva. Se ha comprobado la existencia de hipermetilación en diversos sitios del genoma en el ADN de linfocitos obtenidos de niños con síndrome de Down por trisomía simple, en fragmentos de ADN de otras muestras, en leucocitos y linfocitos T. Importante es saber que estas alteraciones de la metilación se observaron también en genes no pertenecientes al HSA21. Algunos de los genes afectados tienen que ver con el desarrollo y funcionamiento de los leucocitos; es posible que de este modo se expliquen algunos de los problemas inmunitarios propios del síndrome de Down. Más recientemente observaron alteraciones de metilación en muestras obtenidas de la mucosa de las mejillas de personas con síndrome de Down.

https://www.downciclopedia.org/genetica/novedades-en-genetica-del-cromosoma-21/2747-articulo-15-enero-2015.html

    Alteraciones en la Traducción o en el Pos Traduccional en la enfermedad escogida del                                                                    Síndrome de Down
Expresión del exceso de material genético

La expresión bioquímica del síndrome consiste en el aumento de diferentes enzimas. Una de las más conocidas e importantes es la superóxido dismutasa (codificada por el gen SOD-1), que cataliza el paso del anión superóxido hacia peróxido de hidrógeno. En condiciones normales esto contribuye al sistema de defensa antioxidante del organismo, pero su exceso determina la acumulación de H2O2, lo que puede provocar peroxidación de lípidos y proteínas y dañar el ADN. Otros genes implicados en la aparición de trastornos asociados al Sindrome son:

• COL6A1: su expresión incrementada se relaciona con defectos cardíacos
• ETS2: su expresión incrementada puede ser causa de alteraciones músculo esqueléticas
• CAF1A: la presencia incrementada de este gen puede interferir en la síntesis de Adn.
• Cystathione Beta Synthase : su exceso puede causar alteraciones metabolicas y de los procesos de reparación del adn.
• DYRK: en el exceso de proteínas codificadas por este gen parece estar el origen de la discapacidad cognitiva
• CRYA1: su sobreexpresión puede originar cataratas
• GART: la expresión aumentada de este gen puede alterar los procesos de síntesis y reparación del ADN
• IFNAR : es un gen relacionado con la síntesis de interferón, por lo que su exceso puede provocar alteraciones en el sistema inmunitario.

http://www.scielo.org.mx/pdf/apm/v37n5/2395-8235-apm-37-05-00289.pdf

                       Alteraciones en la replicación o en la genómica del Sindrome de Down

La trisomía 21 sería el incremento proporcional de la expresión del gen del HSA21 el producto del gen en forma de ARN en un 50%; es lo que hemos llamado el efecto de dosis génica. Ahí parece iniciarse la causa del fenotipo. El efecto de dosis génica ha sido comprobado en numerosos experimentos en los que se ha podido calcular el contenido total de ARNm derivado de los genes del cromosoma 21 humano o transcriptoma, término que, como hemos explicado, define el conjunto de tránscritos o unidades funcionales de ARNm; y esto se ha visto tanto en células humanas como en sistemas derivados de modelos de ratón del síndrome de Down ya que tienen trisomía de su cromosoma 16 (p. ej., Ts65Dn, Ts1Cje), cromosoma que posee más de un centenar de genes homólogos a los del cromosoma 21 humano.

https://www.downciclopedia.org/neurobiologia/genes-del-cromosoma-21.html#2

Causas del Síndrome de Down

En cada célula del cuerpo humano existe un núcleo, donde el material genético se almacena en genes. Los genes contienen los códigos responsables de todas características que heredamos y se agrupan a lo largo estructuras con aspecto de barras llamadas cromosomas. Normalmente, el núcleo de cada célula contiene 23 pares de cromosomas, la mitad de los cuales se heredan de cada padre. 

El síndrome de Down generalmente lo causa un error en la división celular llamado no disyunción. La no disyunción da lugar a un embrión con tres copias del cromosoma 21 en lugar de las dos habituales. Antes de la concepción o en el momento que ocurre, un par de cromosomas 21, ya sea en el espermatozoide o en el óvulo, no se llega a separar y así transmiten ambas copias del cromosoma 21 en lugar de una sola. A medida que se desarrolla el embrión, el cromosoma extra se replica en cada célula del cuerpo. Este tipo de síndrome de Down, que representa el 95% de los casos, se conoce como trisomía 21. 

Los otros dos tipos de síndrome de Down se llaman mosaicismo y translocación:

El mosaicismo (o síndrome de Down mosaico) se produce cuando la no disyunción del cromosoma 21 ocurre en una pero no en todas las divisiones celulares iniciales después de la fertilización. Cuando esto sucede, hay una mezcla de dos tipos de células, algunas que contienen los habituales 46 cromosomas y otras que contienen 47. Esas células con 47 cromosomas contienen un cromosoma 21 extra. El mosaicismo representa alrededor del 1% de todos los casos de síndrome de Down. Las investigaciones indican que las personas con síndrome de Down mosaico pueden tener menos características del síndrome de Down que aquellas con trisomía 21 o síndrome de Down por translocación. Sin embargo, las generalizaciones no son posibles debido a la amplia gama de capacidades que las personas con síndrome de Down poseen.

 La translocación representa alrededor del 4% de todos los casos de síndrome de Down. En la translocación, una copia total o parcial adicional del cromosoma 21 se desprende durante la división celular y se adhiere a otro cromosoma, por lo general el cromosoma 14. Mientras que el número total de cromosomas en las células sigue siendo 46, la presencia de un cromosoma 21 completo o parcial adicional hace que se presenten las características del síndrome de Down. 

Síndrome de Down

                                                     

                                                                  Síndrome de Down

El síndrome de Down es un trastorno genético causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (o una parte del mismo), en vez de los dos habituales (trisomía del par 21), caracterizado por la presencia de un grado variable de retraso mental y unos rasgos físicos peculiares que le dan un aspecto reconocible. Es la causa más frecuente de discapacidad psíquica congénita y debe su nombre a John Langdon Haydon Down que fue el primero en describir esta alteración genética en 1866, aunque nunca llegó a descubrir las causas que la producían. En julio de 1958 un joven investigador llamado Jérôme Lejeune descubrió que el síndrome es una alteración en el mencionado par de cromosomas.

No se conocen con exactitud las causas que provocan el exceso cromosómico, aunque se relaciona estadísticamente con una edad materna superior a los 35 años. Las personas con Síndrome de Down tienen una probabilidad algo superior a la de la población general de padecer algunas patologías, especialmente de corazón, sistema digestivo y sistema endocrino, debido al exceso de proteínas sintetizadas por el cromosoma de más. 

Cariotipo de un Síndrome de Down