CRISPR-CAS9 PARA LA EDICIÓN EPIGENÓMICA EN EL SÍNDROME DE DOWN
La administración de terapias prenatales a través de la madre es un reto incluso en el caso de las moléculas pequeñas, y mucho menos en los complejos sistemas de edición de genes, con toxicidad, teratogenicidad y el cruce de las barreras placentarias y hematoencefálicas, todas ellas dificultades potenciales, tanto prácticas como éticas. Sin embargo, puede haber oportunidades para combinar enfoques ex vivo con CRISPR-Cas9, por ejemplo, extrayendo células madre neurales de ratones, sometiéndolos a edición epigenética, y reinyectándolos nuevamente en sitios de interés como el hipocampo para revertir el Alzheimer relacionado con el DS. Cambios de enfermedades. De hecho, parece haber progreso en este sentido en el campo del cáncer en el que se acaba de aprobar el primer ensayo clínico para la edición CRISPR ex vivo de células T en pacientes con cáncer.
Bibliografia:
Mentis, A. F. (2016). Epigenomic engineering for Down syndrome. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 71, 323–327. doi:10.1016/j.neubiorev.2016.09.012
La terapia de inducción de neurogénesis prenatal normaliza estructura y función cerebral en ratones con síndrome de Down.
El síndrome de Down (DS) causado por la trisomía del cromosoma 21 es la causa genética más común de discapacidad intelectual. Aunque el diagnóstico prenatal de la DS se ha vuelto factible, no hay terapias disponibles para el rescate del deterioro neurocognitivo relacionado con la DS. Un inductor de crecimiento recientemente identificado en nuestra pantalla de células madre neurales (NSC) tiene una potente actividad inhibitoria contra la quinasa 1A regulada por fosforilación de tirosina de especificidad dual (DYRK1A) y se encontró que rescata déficits proliferativos en neuroesferas derivadas de Ts65Dn y NSCs humanas derivadas de individuos con DS. La administración oral de este compuesto, llamado ALGERNON (generación alterada de neuronas), restauró la proliferación de NSC en modelos murinos de SD y aumentó el número de neuronas recién nacidas. Además, la administración de ALGERNON a las madres embarazadas rescató la formación cortical aberrante en embriones de ratones DS y evitó el desarrollo de comportamientos anormales en los descendientes de DS. Estos datos sugieren que el fenotipo neurogénico de la DS se puede prevenir con la terapia prenatal ALGERNON.
Bibliografia
Nakano-Kobayashi, A., Awaya, T., Kii, I., Sumida, Y., Okuno, Y., Yoshida, S., … Hagiwara, M. (2017). Prenatal neurogenesis induction therapy normalizes brain structure and function in Down syndrome mice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(38), 10268–10273.doi:10.1073/pnas.1704143114
Técnica de Edición Genómica en el Sindrome de Down
El gen DYRKA1A, que interviene sobre
todo en el desarrollo del cerebro. Concretamente,
lo que está haciendo un grupo de investigadores norteamericanos encabezados por
la Dra. J. Lawrence de Worcester es introducir el gen Xist en uno
de los genes DYRKA1A de las células pluripotentes en cultivo obtenidas a partir
de personas con la trisomía21 (4). El gen Xist es un gen existente en el
cromosoma X humano, que inactiva normalmente uno de los dos cromosomas X que
portan las mujeres. Lo que ocurre en este caso es que, a partir del gen de uno
de los dos cromosomas X de las mujeres se sintetiza un ARN que se “pega” a todo
el cromosoma, impidiendo que este sea funcional. Pues bien, tras
introducir el gen Xist en el gen DYRKA1A de uno de los tres cromosomas 21 de
las células madres obtenidas de las personas con la trisomía, se observa cómo
se restablece el nivel normal de expresión génica de muchos de los genes
alterados en el síndrome.
Más radical incluso es la estrategia llevada a cabo por un equipo de la Universidad John Hopkins y encabezado por el Dr. T. Amano, que pretende eliminar directamente el cromosoma 21 adicional de las personas con el síndrome. En este caso, lo que se hace es introducir en células pluripotentes trisómicasel gen ZSCAN4, habiéndose comprobado previamente que este gen sirve para restablecer la configuración cromosómica normal en células con cromosomas extra. El resultado de dicho tratamiento es que en los cultivos in vitrode las células trisómicas para el cromosoma 21 existen un gran número de células en las que se elimina uno de los cromosomas 21 y se restablece la expresión normal de los genes radicados en dicho cromosoma.
Bibliografía:
Olson, L.E. et al.2004. A chromosome 21 critical region does not cause specific Down syndrome phenotypes. Science Oct. 22, 306: 687-690.
Pelleri, M. C. et al. 2016. Systematic reanalysis of partial trisomy 21 with or without Down syndrome suggest a small region on 21q.22.18 as critical to the phenotype. Hum. Mol. Genet. Jun 15, 25 (12):2525-2538.
Jiang, J. et al. 2013. Translating dosage compensation to trisomy 21. Nature, Aug.15, 500 (7462): 296-300.
Amano, T. et al. 2015.Correction of Down syndrome and Edwards syndrome aneuploidies in human cell cultures. DNA Research, Oct 22(5):331-342.
ADN recombinante artificial en el Sindrome de Down
Centíficos de la Universidad de Massachusetts han sido los primeros en demostrar que la inactivación natural del cromosoma X puede ser ‘desviada’ para neutralizar la trisomía del cromosoma 21.
Este descubrimiento, publicado esta semana en la revista Naturey recogido por SNIC, proporciona la primera evidencia de que el defecto genético subyacente responsable del síndrome de Down puede ser suprimido en células en cultivo (in vitro).
Aprovechando la función de un gen del ARN llamado XIST, que normalmente se encarga de ‘apagar’ uno de los dos cromosomas X que se encuentran en los mamíferos hembras –haciendo la expresión de los genes ligados a X similar a la de los machos, que tienen solo un cromosoma X–, los autores han demostrado que la copia extra del cromosoma 21 puede ser silenciada en el laboratorio utilizando células madre derivadas del paciente.
Lawrence y su equipo trabajaron con células madre pluripotentes inducidas derivadas de células de fibroblastos donadas por un paciente con síndrome de Down, ya que las células madre tienen la capacidad especial de formar diferentes tipos de células del cuerpo.
Además, el ARN del gen XIST insertado reprime los genes eficazmente en todo el cromosoma extra, volviendo los niveles de expresión a estándares casi normales y silenciando efectivamente el cromosoma.
Esto pone de relieve el potencial de este nuevo modelo experimental para estudiar a continuación modelos de ratones con síndrome de Down", afirma Lawrence. "Ahora tenemos una herramienta poderosa para la identificación y el estudio de las patologías celulares debido a la sobreexpresión del cromosoma.
Probaron el concepto de que el
desequilibrio genético en un cromosoma adicional se puede corregir de facto
mediante la manipulación de un solo gen, el XIST (el gen de inactivación de X).
Usando la edición del genoma con nucleasas de dedos de zinc, insertamos un gran
transgen XIST inducible en el locus DYRK1A en el cromosoma 21, en las células
madre pluripotentes con síndrome de Down. El ARN no codificante de XIST cubre
el cromosoma 21 y desencadena modificaciones estables de la heterocromatina, el
silenciamiento transcripcional de todo el cromosoma y la metilación del ADN para
formar un "cuerpo de Barr 21 del cromosoma". Esto proporciona un
modelo para estudiar la inactivación de los cromosomas humanos y crea un
sistema para investigar los cambios en la expresión genómica y las patologías
celulares de la trisomía 21, libre de ruido genético y epigenético. En
particular, los déficits en la proliferación y la formación de la roseta neural
se revierten rápidamente al silenciar un cromosoma 21. El silenciamiento
exitoso de la trisomía in vitro también supera el primer primer paso hacia el
posible desarrollo de la "terapia cromosómica".
a, Concepto para traducir la compensación de dosis a trisomía 21. b, construcción XIST (19 kb): dos brazos homólogos y cADN XIST de 14 kb con promotor pTRE3G inducible
Video: Explicación de la inactivación del Cromosoma X
Bibliografía:
Jiang, J., Jing, Y., Cost, G. J., Chiang, J.-C.,
Kolpa, H. J., Cotton, A. M., … Lawrence, J. B. (2013). Translating dosage
compensation to trisomy 21. Nature, 500(7462), 296–300. doi:10.1038/nature12394
Es un proceso de comunicación que tiene como finalidad la aportación de
información objetiva a la pareja que desea conocer el riesgo de aparición
(ocurrencia) o de repetición (recurrencia) de una alteración de etiología
genética en su descendencia.
Esta información debe ser clara y objetiva, disipando los prejuicios y
conceptos erróneos que existen sobre los trastornos genéticos. Siempre
hay que comprobar que la pareja ha comprendido perfectamente todas las
explicaciones sobre la enfermedad.
El asesoramiento genético incluye una serie de procesos que deben darse en
un orden preestablecido, que no debe ser alterado. Las etapas del proceso
son las siguientes:
Consentimiento Informado
Obtener un diagnóstico correcto
Calcular el riesgo de recurrencia
Transmitir la información al paciente y/o a la familia
-No hay un tratamiento para corregir o revertir la trisomía 21. El manejo se
hace de las consecuencias de esta condición como son: hipotiroidismo,
infecciones, leucemias, hipogonadismo, endocrinopatías, etc., pero no para
la cromosomopatía.
-El manejo quirúrgico de las malformaciones, control de cardiopatías, infecciones
de vías respiratorias o sistémicas y programas de estimulación temprana,
medicina física y del lenguaje, son las opciones más frecuentes. Así también,
de requerirse se dan diversas terapias medicamentosas, por ejemplo ante la
presencia de disfunción tiroidea, crisis convulsivas o trastornos psiquiátricos.
Por el momento no se acepta el uso de la hormona del crecimiento, terapia
celular ni estimulantes cerebrales para este padecimiento y es controversial el
empleo de terapias alternativas con dosis suprafarmacológicas de vitaminas,
minerales, aminoácidos y hormonas, así como la cirugía plástica con fines
estéticos.
-Como parte del manejo se incluye el apoyo, la orientación familiar, así como
el asesoramiento genético.
- Etapa fetal
Cuando se tiene un diagnóstico preciso de la trisomía 21, el manejo es
diferente ya que se puede vigilar y orientar en forma intencionada la vigilancia
del crecimiento y la presencia de cardiopatías, es necesario un monitoreo
continuo ya que algunas cardiopatías pueden precipitar el óbito. Por otra
parte si la evolución del embarazo conlleva la presencia de polihidramnios
es de pensarse que exista obstrucción intestinal o complicaciones traqueoesofágicas, por lo que se debe preparar el manejo neonatal ya que puede
precipitarse un parto pretérmino.
Sin embargo la mayoría de los embarazos con síndrome de Down no son
detectados en etapa prenatal por lo que nos enfrentamos a la detección y manejo inmediato neonatal sin una preparación previa y congruente con los
apoyos necesarios. El feto con trisomía 21 puede ser tratado como cualquier
otro feto con cariotipo normal. La operación cesárea será por indicación
obstétrica. Si las alteraciones fetales requieren de manejo especial, debe de
atenderse en un centro de atención de tercer nivel.
-Recién Nacido
En todo recién nacido con síndrome de Down se debe realizar una evaluación
cardiovascular minuciosa, en muchos casos con defectos cardiacos congénitos
no es posible auscultar soplos o ruidos anormales por lo que como parte de
la evaluación se debe tomar una radiografía de tórax, un electrocardiograma y
de ser posible, un eco cardiograma; hay que evaluar la función y estructuras
ocular, audiológica, tiroidea y hay que tener seguimiento periódico de corazón,
tiroides, cavidad oral y función visual y auditiva. El tratamiento de estos
niños debe ser integral con un grupo multidisciplinario, similar al de cualquier
otro niño, con relación al crecimiento y prevención específica y enfocada al
bienestar del paciente y su familia.
Detección de signos y síntomas. El diagnóstico debe ser por clínica y su
corroboración por cariotipo
Intervención médica temprana para descartar diversas anomalías congénitas
que comprometan vida y/o función, y en caso de detectarse hacer la
planeación quirúrgica.
Malformaciones del tracto digestivo (atresia duodenal, páncreas anular,
ano imperforado.
Valoración cardiovascular: La auscultación no es suficiente, se requiere
realizar radiografía de tórax, electro y ecocardiograma.
La detección en el recién nacido de catarata congénita, fibroplasia
retrolental, glaucoma, estrabismo, nistagmus, y otras alteraciones
debe realizarse mediante exploración bajo anestesia general porque del
tratamiento oportuno de estas alteraciones permitirá el desarrollo de la
visión de estos
Descartar hipoacusia.
Biometría hemática para descartar leucemia transitoria
Tamiz metabólico: para descartar hipotiroidismo
Apoyo psicológico a la familia
Valoración de estomatología para descartar patología bucal
Asesoramiento genético
- Lactancia Materna
Dados los beneficios de la leche materna, en estos niños es especialmente
importante mantener el vínculo madre-hijo, y brindar a la madre un apoyo
especial para lograr amamantar exitosamente, ya que estos niños son flácidos
y con succión débil, por lo que es necesario despertarlos para darles de
comer, ya que ellos no piden.
Es muy importante vigilar el amamantamiento de la madre de un niño con
síndrome de Down, pues muy probablemente la madre tenga que bombear
la leche con su mano hacia la boca de su hijo, cuando la succión es débil.
Es especialmente necesario enseñar a la madre técnicas de amamantamiento
y extracción manual, almacenamiento y conservación de la leche, además de
brindarle un soporte emocional importante.
Se debe mantener la lactancia materna exclusiva los primeros seis meses de
vida y después combinarla con otros alimentos hasta avanzado el segundo año
de vida, estableciendo destete cuando la madre y el niño lo decidan, tomando
en cuenta la situación psicológica de este binomio, se debe fortalecer esta
relación y realizar un destete lento, sustituyendo tetadas por contacto físico
(arrullo, lectura, cuentos, canciones, etc.)
• Estimulación temprana
Estos niños deben tener establecido un programa bien dirigido de estimulación
temprana, con un proceso de educación a los padres para asegurar su
adherencia al ejercicio de estimulación.
Para llevar a cabo el seguimiento médico se requiere integrar un grupo
multidisciplinario que incluya pediatras, genetistas, cardiólogos, oftalmólogos,
ortopedistas, internistas, fisiatras, psicólogos, psiquiatras, neurólogos,
nutriólogos, audiólogos, endocrinólogos, cirujanos, radiólogos, enfermeras y
trabajadores sociales, personal de clínica de lactancia entre otros.
Es muy importante la participación de instituciones y maestros de educación
especial así como grupos de apoyo para familiares.
- Adolescentes
Las personas en esta etapa requieren de una atención que incluya los aspectos
emocionales, reproductivos, prevención de complicaciones asociadas y la
integración a la vida productiva en la medida de sus capacidades.
Considerando cada caso en lo particular, de acuerdo a las alteraciones
congénitas que hubiese presentado, se debe puntualizar el seguimiento
de alteraciones hemato-oncológicas con estudio de biometría hemática
anual (como mínimo) y valoración cardiológica integral. Aún si no fue
diagnosticado al nacimiento con cardiopatía congénita y debe manejarse
como cardiopatía propia de alteración de tejido conectivo. Debe incluir estudio
electrocardiográfico, ecocardiograma y tele de tórax.
Academia Estadounidense de Pediatría. Guía de temas relacionados con la American
Association of Pediatrics (Asociación Estadounidense de Pediatría, AAP, por sus siglas en
inglés) sobre el control de la salud para niños con síndrome de Down. American Family
Physician (El médico de familia estadounidense) 2014; 50
American Academy of Academy of Pediatrics, Committee on
Genetics. Health Supervision for children with Down Syndrome,
International Journal Dermatology, 2005; 44(6), 457-61
Es un procedimiento particularmente indicado en aquellas parejas portadoras
de rearreglos cromosómicos que condicionan un mayor riesgo de hijos con
alteraciones fenotípicas que la población general, pacientes con edad materna
mayor de 35 años e infertilidad o antecedentes de abortos recurrentes o de
productos de la concepción con recurrencia de aneuploidías, que desean
evitar el enfrentarse a una pérdida gestacional por dichas condiciones.
El estudio se realiza en uno o dos blastómeros en la etapa de 8 células (3er
día después de la concepción) mediante la técnica de FISH (Fluorescencia in
situ con hibridación).
-Diagnóstico prenatal
Los estudios de diagnóstico prenatal que se realizan en la actualidad para la
detección de SD son tamiz bioquímico, ultrasonido y análisis cromosómico
de células fetales. Estos estudios se realizan tanto en el primer como en el
segundo trimestre del embarazo.
1.-Diagnóstico prenatal no invasivo. Primer trimestre
a.- Marcadores bioquímicos de primer trimestre
La cuantificación en sangre materna
de la proteína plasmática asociada
al embarazo (PAPP-A) y la subunidad
beta de gonadotropina coriónica (ß
hCG) entre la semana 11 y 13 de la
gestación aunada a la medición de
la TN permiten estimar el riesgo de
síndrome de down con una tasa de
detección cercana al 85%, cuando se
combina con la prueba bioquímica.
b.- Ultrasonido
Ultrasonido 11-14 semanas de gestación (SDG). La confirmación de la edad
del embarazo por ultrasonido es el primer paso en la evaluación prenatal,
especialmente paralelo o posterior a la indicación y análisis del triple marcador.
La morfometría y morfología fetal se inicia desde el primer trimestre) entre
11 y 14 SDG, se usa como tamiz y detecta hasta el 2.6% de las anomalías
congénitas, donde se toma especialmente el parámetro de translucencia nucal
(TN) mayor o igual a 3 mm. Con este parámetro se evidencia cromosomopatía
especialmente trisomía 21 identificando hasta 77% (0.88%) con un falso
positivo de 6% (0.1-9.9%), la translucencia nucal se visualiza precisamente
como una zona translúcida en la nuca del feto y debe tener ciertas medidas
y características de acuerdo a la edad gestacional, para considerarla normal o anormal. Se estima que el mejor método para
obtener resultados confiables es la percentil
arriba de 95, para la longitud cráneo – caudal
fetal según tablas de referencia ya publicadas.
Existen otros marcadores ultrasonográficos del
primer trimestre utilizados en la prueba de tamiz
de síndrome Down, como es el acortamiento o
ausencia de hueso nasal. Para esta prueba se
ha descrito un valor predictivo positivo de 69
% con 2.8 % de falsos positivos.
2.- Diagnóstico prenatal no invasivo. Segundo trimestre
Tamiz bioquímico prenatal en suero materno durante el segundo trimestre
triple o cuádruple marcador en suero materno. Se utiliza para la búsqueda de
alteraciones fetales en especial para definir o modificar riesgo de aneuploidias.
Es conveniente emplear el cuádruple marcador, ya que al incorporar una
cuarta determinación bioquímica permite elevar la tasa de detección de 76%
a 84% para una tasa de falsos positivos del 5%
Los marcadores empleados son:
1.Alfafetoproteina (AFP)
2.Gonadotrofina coriónica humana (hCG)
3.Estriol no conjugado (uE3).
4.Inhibina A dimérica
Estos marcadores son cuantificados en suero materno entre las semanas
15 y 20 de la gestación, en forma ideal la semana 16 y su análisis estima el
riesgo para un feto que presente: trisomía 21 (síndrome Down), trisomía 18
(síndrome de Edwards).
- Diagnóstico prenatal invasivo
Indicaciones para el estudio
Edad materna >35-38 años
Angustia materna
Hijo previo con cromosomopatía
Dos o más abortos sin explicación
Padres portadores de translocación balanceada
Hijo previo con defectos congénitos y cariotipo desconocido
Ultrasonido anormal
Marcadores bioquímicos en suero materno alterados y riesgo
aumentado para aneuploidia
- Diagnóstico prenatal invasivo. Primer trimestre
Biopsia de vellosidades coriales 11-13 sem. (BVC). Es un método invasivo de
diagnóstico prenatal, donde se obtiene por aspiración vía transabdominal,
un fragmento de tejido placentario para estudio citogenético directo y el
cultivo de células trofoblásticas, permite obtener la información del número
cromosómico y detectar aneuploidias en especial trisomía 21. La prueba
al ser invasiva tiene el 2% de riesgo de perder el embarazo dependiendo
de la edad gestacional y la destreza y experiencia del médico que aplica el
procedimiento.
En este estudio se debe tener en cuenta
la posibilidad de encontrar dos o más líneas celulares normales o anormales
y representa un problema diagnóstico por la posibilidad de una alteración
cromosómica limitada a tejido placentario, en este caso se sugiere realizar un
procedimiento de segundo trimestre como amniocentésis o cordocentésis
para confirmar o descartar el mosaico.
- Diagnóstico prenatal invasivo. Segundo trimestre
Amniocentesis (16-18 sem.)
La amniocentesis transabdominal del segundo trimestre es la herramienta
de diagnóstico prenatal invasiva más solicitada para estudios citogenéticos
y genéticos a través del cultivo de amniocitos obtenidos del líquido, que
representan a células de toda la economía somática del feto.
El estudio citogenético tradicional también conocido como cariotipo, se
realiza a partir de células que provienen de líquido amniótico (tejidos fetales
y membranas), cordón umbilical o fluidos fetales (higroma quístico, orina
fetal, líquido de ascitis o pleural). Las células obtenidas se procesan mediante
las técnicas convencionales y aproximadamente en 7 a 8 días se obtienen
cromosomas que son analizados mediante sistemas de análisis de imágenes
acoplados a cámaras digitales y al microscopio, en los cuales es posible
realizar un análisis más exhaustivo.
En el caso del análisis cromosómico de células del líquido amniótico, la edad
gestacional óptima para su análisis es entre las 16 y 18 semanas, no sólo
porque las capas de la membrana amniótica están completamente fusionadas
y existe menor posibilidad de desprendimiento sino porque la disponibilidad
de células en el líquido amniótico es mayor y permite obtener un crecimiento
adecuado de las células y obtención de cromosomas en menor tiempo.
Cariotipo de un Síndrome de Down
Bibliografía:
Alldred,
S. K., Takwoingi, Y., Guo, B., Pennant, M., Deeks, J. J., Neilson, J. P., &
Alfirevic, Z. (2015). First trimester serum tests for Down’s syndrome
screening. Cochrane Database of Systematic
Liu,
Y., Ye, X., Zhang, N., Zhang, B., Guo, C., Huang, W., … Jing, C. (2015).
Diagnostic value of ultrasonographic combining biochemical markers for Down
syndrome screening in first trimester: a meta-analysis. Prenatal Diagnosis, 35
Aunque algunas características de los pacientes
con síndrome de Down son muy constantes, existe gran variabilidad fenotípica. Pero principalmente se caracteriza por presentar retraso intelectual y del desarrollo con hipotonía muscular y alteraciones endocrinas, digestivas y cardiopatías.
- También presenta: Braquicefalia: cabeza un poco más corta de lo normal, es decir, más ancha en
sus lados y más plana en la región frontal y de la nuca, lo que produce rostros más
planos y rectos. Hipotonía muscular (tonalidad débil en los músculos).
Rostro:
La nariz es un poco respingona, con sus orificios nasales dirigidos
ligeramente hacia arriba y la raíz nasal hundida.
La boca es relativamente pequeña con presencia de paladar arqueado,
profundo, estrecho y los rebordes alveolares acortados y aplanados en su cara
interna.
Lengua protruyente (desplazada hacia delante), no necesariamente
grande, pero debido a la hipotonía y la boca pequeña tiene tendencia a salir hacia
afuera.
Las orejas suelen ser de menor tamaño, ubicándose un
poco bajas y con un hélix (borde exterior) profusamente enrollado.
Los ojos suelen estar inclinados hacia arriba y la esquina interna puede
tener un pliegue redondeado de piel (pliegue epicántico) en lugar de terminar en
punta.
El cuello es normalmente corto y ancho, con excesiva piel en la nuca, mientras
que el tronco suele carecer de la típica curvatura lumbar, dotándole de un aspecto más
recto. Atendiendo al tamaño del tronco, las extremidades son algo cortas y, a su vez, las
manos son también cortas y anchas (al igual que los dedos), y suelen tener un único
pliegue palmar. Es frecuente que el primer y segundo dedos de los pies estén
excesivamente separados.
El retardo en el crecimiento es típico. Aunque si bien la mayoría de las personas con
trisomía 21 suelen ser de baja estatura, ésta se encuentra dentro del promedio.
Las mujeres con síndrome de Down presentan mayores índices de infertilidad, pero no
son necesariamente estériles, mientras que los varones sí lo suelen ser.
La estructura cerebral y nerviosa característica influyen sobre el aprendizaje y la
conducta, produciendo una discapacidad intelectual entre leve y moderada en las
personas con síndrome de Down.
Ergaz-Shaltiel,
Z., Engel, O., Erlichman, I., Naveh, Y., Schimmel, M. S., & Tenenbaum, A.
(2017). Neonatal characteristics and perinatal complications in neonates with
Down syndrome. American Journal of Medical Genetics Part A, 173(5), 1279–1286.
Alteraciones en la Epigenómica del Síndrome de Down
Son cuatro los principales mecanismos epigenéticos capaces de alterar los estados de cromatina: la metilación del ADN, las modificaciones post-traslacionales de las histonas, el ensamblaje del núcleo nucleosómico, y la remodelación de la cromatina mediante microARNs (miARNs) y RNAs largos no codificantes (lncARNs).
Metilación aberrante del ADN. Algunos estudios indican que las personas con síndrome de Down muestran una metilación del ADN distinta a la de la población general. En primer lugar el gen de una metilasa (DNMT3L) se encuentra en el HSA21. Puesto que esta metilasa estimula la metilación en la cromatina, su sobreexpresión podría ocasionar patrones incrementados de metilación del ADN, influyendo por tanto negativamente sobre la actividad cognitiva. Se ha comprobado la existencia de hipermetilación en diversos sitios del genoma en el ADN de linfocitos obtenidos de niños con síndrome de Down por trisomía simple, en fragmentos de ADN de otras muestras, en leucocitos y linfocitos T. Importante es saber que estas alteraciones de la metilación se observaron también en genes no pertenecientes al HSA21. Algunos de los genes afectados tienen que ver con el desarrollo y funcionamiento de los leucocitos; es posible que de este modo se expliquen algunos de los problemas inmunitarios propios del síndrome de Down. Más recientemente observaron alteraciones de metilación en muestras obtenidas de la mucosa de las mejillas de personas con síndrome de Down.
Alteraciones en la Traducción o en el Pos Traduccional en la enfermedad escogida del Síndrome de Down Expresión del exceso de material genético
La expresión bioquímica del síndrome consiste en el aumento de diferentes enzimas. Una de las más conocidas e importantes es la superóxido dismutasa (codificada por el gen SOD-1), que cataliza el paso del anión superóxido hacia peróxido de hidrógeno. En condiciones normales esto contribuye al sistema de defensa antioxidante del organismo, pero su exceso determina la acumulación de H2O2, lo que puede provocar peroxidación de lípidos y proteínas y dañar el ADN. Otros genes implicados en la aparición de trastornos asociados al Sindrome son:
COL6A1: su expresión incrementada se relaciona con defectos cardíacos
ETS2: su expresión incrementada puede ser causa de alteraciones músculo esqueléticas
CAF1A: la presencia incrementada de este gen puede interferir en la síntesis de Adn.
Cystathione Beta Synthase : su exceso puede causar alteraciones metabolicas y de los procesos de reparación deladn.
DYRK: en el exceso de proteínas codificadas por este gen parece estar el origen de la discapacidad cognitiva
CRYA1: su sobreexpresión puede originar cataratas
GART: la expresión aumentada de este gen puede alterar los procesos de síntesis y reparación del ADN
IFNAR : es un gen relacionado con la síntesis de interferón, por lo que su exceso puede provocar alteraciones en el sistema inmunitario.
Alteraciones en la replicación o en la genómica del Sindrome de Down
La trisomía 21 sería el incremento proporcional de la expresión del gen del HSA21 el producto del gen en forma de ARN en un 50%; es lo que hemos llamado el efecto de dosis génica. Ahí parece iniciarse la causa del fenotipo. El efecto de dosis génica ha sido comprobado en numerosos experimentos en los que se ha podido calcular el contenido total de ARNm derivado de los genes del cromosoma 21 humano o transcriptoma, término que, como hemos explicado, define el conjunto de tránscritos o unidades funcionales de ARNm; y esto se ha visto tanto en células humanas como en sistemas derivados de modelos de ratón del síndrome de Down ya que tienen trisomía de su cromosoma 16 (p. ej., Ts65Dn, Ts1Cje), cromosoma que posee más de un centenar de genes homólogos a los del cromosoma 21 humano.
En cada célula del cuerpo humano existe un núcleo, donde el material genético
se almacena en genes. Los genes contienen los códigos responsables de todas
características que heredamos y se agrupan a lo largo estructuras con aspecto de barras
llamadas cromosomas. Normalmente, el núcleo de cada célula contiene 23 pares de
cromosomas, la mitad de los cuales se heredan de cada padre.
El síndrome de Down generalmente lo causa un error en la división celular llamado no
disyunción. La no disyunción da lugar a un embrión con tres copias del cromosoma 21
en lugar de las dos habituales. Antes de la concepción o en el momento que ocurre, un
par de cromosomas 21, ya sea en el espermatozoide o en el óvulo, no se llega a separar
y así transmiten ambas copias del cromosoma 21 en lugar de una sola. A medida que se
desarrolla el embrión, el cromosoma extra se replica en cada célula del cuerpo. Este tipo
de síndrome de Down, que representa el 95% de los casos, se conoce como trisomía 21.
Los otros dos tipos de síndrome de Down se llaman mosaicismo y translocación:
El
mosaicismo (o síndrome de Down mosaico) se produce cuando la no disyunción del
cromosoma 21 ocurre en una pero no en todas las divisiones celulares iniciales después
de la fertilización. Cuando esto sucede, hay una mezcla de dos tipos de células, algunas
que contienen los habituales 46 cromosomas y otras que contienen 47. Esas células con
47 cromosomas contienen un cromosoma 21 extra. El mosaicismo representa alrededor
del 1% de todos los casos de síndrome de Down. Las investigaciones indican que las
personas con síndrome de Down mosaico pueden tener menos características del
síndrome de Down que aquellas con trisomía 21 o síndrome de Down por translocación.
Sin embargo, las generalizaciones no son posibles debido a la amplia gama de
capacidades que las personas con síndrome de Down poseen.
La translocación representa alrededor del 4% de todos los casos de síndrome de Down.
En la translocación, una copia total o parcial adicional del cromosoma 21 se desprende
durante la división celular y se adhiere a otro cromosoma, por lo general el cromosoma
14. Mientras que el número total de cromosomas en las células sigue siendo 46, la
presencia de un cromosoma 21 completo o parcial adicional hace que se presenten las
características del síndrome de Down.
El síndrome de Down es un trastorno genético causado por la
presencia de una copia extra del cromosoma 21 (o una parte del mismo),
en vez de los dos habituales (trisomía del par 21), caracterizado por la
presencia de un grado variable de retraso mental y unos rasgos físicos
peculiares que le dan un aspecto reconocible. Es la causa más frecuente de
discapacidad psíquica congénita y debe su nombre a John Langdon Haydon
Down que fue el primero en describir esta alteración genética en 1866,
aunque nunca llegó a descubrir las causas que la producían. En julio de
1958 un joven investigador llamado Jérôme Lejeune descubrió que el
síndrome es una alteración en el mencionado par de cromosomas.
No se conocen con exactitud las causas que provocan el exceso
cromosómico, aunque se relaciona estadísticamente con una edad materna
superior a los 35 años. Las personas con Síndrome de Down tienen una
probabilidad algo superior a la de la población general de padecer algunas
patologías, especialmente de corazón, sistema digestivo y sistema
endocrino, debido al exceso de proteínas sintetizadas por el cromosoma de
más.
Les doy la más cordial bienvenida a este blog de medicina que se centrara mas en la rama de genética, mi nombre es Christian Pico y tendré el placer de compartir la información mas importante y actual respecto a la rama de genética.
Soy estudiante de la carrera de Medicina y el motivo de la creación de este medio es para llevar un registro de la distintas actividades que realizare en el presente semestre en la cátedra de Genética Básica.
